Commentaires de M.M. Samama sur les 40 années d'histoire de la trombophilie constitutionnelle. (publié le 02/05/2006)

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Rédacteur(s) :

Michel SAMAMA MEYER

Publication : 

Quarante années d’histoire de la thrombophilie constitutionnelle.

Avec l’entrée de la biologie moléculaire dans les services de thrombose et hémostase, quarante années d’investigations et de recherches cliniques ont permis de découvrir de nouvelles thrombophilies depuis le travail princeps d’EGEBERG, à Oslo en 1965, sur le déficit en antithrombine III (aujourd’hui appelée antithrombine [AT]). L’année suivante, Jacqueline CONARD, à la suite de ses travaux dans le laboratoire du professeur VON KAULLA (Denver, Colorado), introduit à l’Hôtel-Dieu le dosage de ce nouveau paramètre.

Pendant 16 années, le déficit en AT restera la seule cause connue de thrombophilie familiale. En 1981 et 1982, les déficits en protéine C et S sont découverts et démontrent l’importance du système de la protéine C aux côtés de l’AT dans le processus anticoagulant naturel. Ainsi, un équilibre délicat entre forces pro- et anticoagulantes est nécessaire à la bonne santé de l’hémostase. Cependant, dans les schémas de la coagulation, deux facteurs procoagulants sous forme activée restaient les seuls à ne pas avoir de force anticoagulante spécifique destinée à éviter une activité excessive : les facteurs Va et VIIIa. En 1993, l’identification de la mutation facteur V Leiden comble ce vide. Cette nouvelle thrombophilie entraîne une résistance directe du facteur Va et indirecte du facteur VIIIa à leur inhibition physiologique par la protéine C activée, induisant donc une hypercoagulabilité. La mutation 20210A du gène de la prothrombine (FII), favorisant la synthèse de la prothrombine, est la dernière thrombophilie découverte, il y a presque 10 ans.

Désormais, se trouvent opposés principalement deux groupes de thrombophilies :
  • les 3 déficits (AT, PC, PS), rares et sévères ;
  • les 2 autres altérations génétiques (V Leiden et mutation G20210A de la prothrombine), beaucoup moins rares (5 et 2 % des français, respectivement), mais moins sévères dans leurs conséquences cliniques.

La thrombophilie constitutionnelle ou acquise est aujourd’hui définie comme une prédisposition à la thrombose. De nombreux auteurs considèrent que les états d’hypercoagulabilité, au sens biologique du terme, et les états prothrombotiques, au sens clinique, doivent être qualifiés d’états thrombophiliques. Ainsi, le cancer, le syndrome des antiphospholipides ou la thrombopénie induite par l’héparine sont classés parmi les thrombophilies acquises. En raison de sa « commodité », le terme de thrombophilie a souvent été appliqué à toutes les conditions pathologiques constitutionnelles ou acquises entraînant une prédisposition à la thrombose. Une première règle légitime consiste à ne pas utiliser ce terme sans lui apporter des précisions complémentaires (congénitale, acquise, symptomatique ou asymptomatique…). Les 5 principales thrombophilies héréditaires, toutes transmises selon le mode autosomal et dominant, apportent une éclatante confirmation de la théorie de Virchow (1946). En découle leur rôle essentiel dans la prédisposition aux thromboses essentiellement dans les veines et, beaucoup plus rarement, dans les artères ; le mécanisme de ces dernières est une question encore aujourd’hui sans réponse précise : cause ou coïncidence ?

Le terme, largement utilisé, de « thrombophilie » n’évoque pas toujours la même définition dans la pensée du biologiste, orientée vers l’identification d’une altération sanguine précise, et dans celle du médecin, centrée sur l’expression clinique et les conséquences de la thrombophilie pour la santé du malade. S’ajoute ici un second problème crucial et non résolu, qui concerne l’hétérogénéité de l’expression clinique et de sa survenue (ou "phénotype") associé à une altération génotypique (génotype) bien précise. En effet, l’expression clinique peut être très variable au sein d’une même famille ou de plusieurs familles ayant la même altération biologique. Notre groupe n’a cessé de dire et de redire que toutes les thrombophilies constitutionnelles ne sont pas les mêmes. Un exemple de déficit familial en AT suivi pendant plus de 20 ans illustre bien cette observation.
Aujourd’hui, la même affirmation s’applique aux thrombophilies combinées : l’association déficit AT + déficit PC est beaucoup plus rare, et en principe beaucoup plus sévère, que l’association facteur V Leiden + mutation du gène du facteur II. Cette dernière est la plus fréquente des thrombophilies combinées et pose le problème de sa sévérité très variable selon les cas.
Les thrombophilies homozygotes sont elles-mêmes hétérogènes. À ce titre, la forme à révélation tardive du déficit homozygote en protéine C décrite par notre groupe est difficile à expliquer.

Cette hétérogénéité rend souvent l’évaluation du risque thromboembolique très difficile. Parmi les paramètres à prendre en considération, en dehors de la variété même de la thrombophilie, son caractère isolé ou combiné et/ou hétérozygote ou homozygote, l’existence d’un antécédent thromboembolique personnel, voire même familial, associé ou non à une cause précipitante sont des critères très importants. La recherche de facteurs cliniques ou biologiques susceptibles de réduire ou d’accroître le risque thromboembolique peut être intéressante : déficit en facteur VIIIc associé à un facteur V Leiden ou, à l’inverse, un taux de Lp(a) accompagnant une thrombophilie pour certains auteurs. Enfin, l’existence d’accidents évocateurs d’une thrombophilie coexistant avec une enquête biologique classique négative rend nécessaires des recherches complémentaires dans un laboratoire spécialisé.

Il serait souhaitable, en raison de l’hétérogénéité de l’expression clinique des thrombophilies constitutionnelles, de pouvoir disposer d’une mesure de l’hypercoagulabilité globale capable de fournir une appréciation du risque d’accidents thromboemboliques. Seul un test de génération de la thrombine avec et sans addition de protéine C activée pourrait avoir une pertinence clinique. À cet égard, les résultats de ce test dans une étude récente portant sur la variété, curieuse et intéressante, de thrombophilie facteur V Leiden pseudo homozygote (V Leiden + déficit FV) est encourageante. Le dosage des fragments de la prothrombine F 1+ 2 a une valeur prédictive incertaine. Celui des D-dimères n’a pas amélioré significativement la situation. Bien entendu, l’enquête clinique doit précéder et non être remplacée par la pratique d’un « bilan de thrombophilie » et il importe que quelques renseignements cliniques essentiels soient communiqués au biologiste.
Chez quels malades, à quel moment et au moyen de quels tests cette recherche biologique doit-elle être mise en œuvre ? À cette question pratique de grande importance, de nombreuses réponses ont été proposées et il existe une attitude à peu près consensuelle qui sera discutée au cours de la VIIe journée du GITA (pour les adhérents GITA, cf diaporama de MM Samama - VIIème journée du GITA). Il n’en reste pas moins vrai que de réelles difficultés subsistent et peuvent limiter la fidélité et l’exactitude des résultats biologiques : le respect inconstant des règles préanalytiques, le manque de précision du dosage de la protéine S activité, la délimitation, souvent difficile, entre les valeurs normales et anormales, la difficulté à rechercher une altération moléculaire des gènes de l’AT, des protéines C et S doivent être mieux définis. D’autres recherches, et en particulier le dosage facteur du VIII, paraissent souhaitables, mais leur place est encore imprécise ; celle de l’hyperhomocystéinémie semble mieux connue.

L’expérience grandissante et la meilleure connaissance des thrombophilies devraient permettre de limiter la fréquence de faux diagnostics parfois dus au non-respect des conditions préanalytiques ou à une interférence (médicamenteuse ou physiologique). Comment évaluer, chez un sujet thrombophile donné, le risque d’avoir un accident thrombotique, démarche qui doit précéder toute décision thérapeutique ? La stratégie implique de prendre en compte les autres facteurs de risque de la variété de thrombophilie et le contexte familial lorsqu’il est informatif. Les observations les plus pertinentes sont issues d’un petit nombre d’études et en particulier de celles des études EPCOT dont il sera question au cours de cette réunion. Enfin, les circonstances particulières seront également étudiées :
  • la prévention avant chirurgie,
  • la femme enceinte à risque,
  • l’enfant ou l’adolescent thrombophilique.
La prise en charge des thrombophilies, du diagnostic à l’éventuelle enquête familiale et au traitement, est loin de bénéficier de guides pratiques et consensuels. Il existe certes un accord sur l’intérêt de la prophylaxie dans toute circonstance médicale ou chirurgicale transitoire majorant le risque thromboembolique. Un petit nombre de recommandations et de suggestions ont été faites par des groupes d’experts. Elles doivent être bien connues ainsi que leur niveau d’évidence. À ce titre, la récente réunion d’experts en France concernant la grossesse à risque apporte une aide importante à ne pas méconnaître.

En revanche, la nécessité et la durée du traitement anticoagulant dans les différentes variétés de thrombophilie reste souvent un problème quotidien résolu au cas par cas à un moment où le nombre sujets atteints de thrombophilies identifiés augmente régulièrement. Les suggestions de l’ACCP 2004 gagnent à être connues malgré leur faible niveau d’évidence. Une observation consensuelle concerne l’efficacité du traitement anticoagulant bien conduit et bien surveillé pour en réduire la iatrogénicité. Les résultats d’une réunion de consensus sur la thrombophilie, à laquelle notre groupe a participé, sont en cours de publication et seront pris en compte par les orateurs.

Au total, l’application de recommandations ou de suggestions d’experts par le praticien, même si elles sont encore peu nombreuses dans ce chapitre, ne devrait plus être négligée à un moment où la médecine fondée sur les preuves bénéficiant d’un jugement clinique appliqué cas par cas est aujourd’hui la règle.




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